De spoorlijn werd door de NCS (Nederlandse Centraal-Spoorweg-Maatschappij) aangelegd als onderdeel van de Centraalspoorweg (Utrecht - Zwolle - Kampen) en is in twee delen geopend: Utrecht - Hattemerbroek op 20 augustus 1863 en Hattemerbroek - Zwolle (met brug over rivier de IJssel) op 6 juni 1864. De lijn was in eigendom van de NCS en werd vanaf het begin (opening eerste deel) ook door de NCS geëxploiteerd.

Station Zwolle werd geopend als kopstation. De treinen van de NCS uit Kampen of Utrecht moesten bij Zwolle 'kopmaken' (= van rijrichting wisselen, waarbij bij getrokken treinen de locomotief van plaats verwisselt moet worden). Op 1 oktober 1866 kwam bij Zwolle ten oosten van het kopstation van de NCS een kopstation voor de spoorlijn Arnhem - Leeuwarden, die door de SS (Maatschappij tot Exploitatie van de Staatsspoorwegen) werd geëxploiteerd - De SS bouwde dus haar eigen station bij Zwolle in plaats van gebruik te maken van het NCS-station - . Het oude station van Zwolle van de NCS zou later worden gesloten en afgebroken.

In 1874 werd de lijn Amsterdam - Apeldoorn (onderdeel van de spoorlijn Amsterdam - Zutphen) geopend. Deze lijn werd geëxploiteerd door de HSM (Hollandse (IJzeren) Spoorwegmaatschappij). Station Amersfoort (NCS) werd vanaf toen mede gebruikt door de HSM.

In 1886 werd de lijn Kesteren - Amersfoort (ook van de HSM) geopend. De opening verliep niet vlekkeloos, omdat de NCS eerst niet wilde dat haar spoorlijn (Utrecht - Zwolle) bij Amersfoort werd gekruist, dat nodig was om de lijn Kesteren - Amersfoort met de Oosterspoorweg (Amsterdam - Zutphen) te verbinden. Later werd de kruising alsnog aangelegd. De HSM bouwde eigen stations bij Amersfoort voor de lijn Amersfoort - Kesteren. Later besloot men een nieuw station bij Amersfoort te bouwen voor beide maatschappijen, wat het einde betekende voor station Amersfoort NCS.

In 1898 kreeg station Den Dolder een overstapmogelijkheid door de opening van de spoorlijn Den Dolder - Baarn geopend. In 1901 kreeg station Bilthoven een overstapmogelijkheid door de opening van de spoorlijn Bilthoven - Zeist. In 1903 kreeg station Nijkerk een overstapmogelijkheid door de opening van de spoorlijn Nijkerk - Ede-Wageingen.

In 1919 werd de NCS overgenomen door de SS (Maatschappij tot Exploitatie van de Staatspoorwegen), waardoor de exploitatie en eigendom van deze lijn ook in handen kwam van de SS.

In 1937 verdween de overstapmogelijkheid bij Nijkerk door de sluiting van het tracé tussen Nijkerk en Barneveld Noord.

Vanaf 1939 werd de exploitatie (en eigendom) overgenomen door de NS (Nederlandse Spoorwegen).

In 1942 werd het tracé tussen Utrecht en Amersfoort geëlektrificeerd met 1500 Volt gelijkstroom. In 1952 werd het tracé tussen Amersfoort en Zwolle geëlektrificeerd (dezelfde spanning).

In 1972 verdween de overstapmogelijkheid bij Bilthoven door de sluiting van spoorlijn Bilthoven - Zeist.

In 2003 ging het beheer en eigendom van de lijn over naar ProRail.

Momenteel is de spoorlijn nog steeds in gebruik en word de lijn nog steeds geëxploiteerd door de NS. De spoorlijn is een belangrijke verbinding tussen Amsterdam/Utrecht en het noorden van Nederland.