Dankzij de aanleg van deze spoorlijn kreeg de Betuwe een economische impuls. Ook maakte de spoorlijn samen met de bij Kesteren aangesloten spoorlijn Amersfoort - Kesteren, dat in 1886 gereed kwam, en de spoorlijn Nijmegen - Kleve een alternatieve verbinding tussen Amsterdam en Duitsland mogelijk.

Na de Tweede Wereldoorlog kwam de spoorlijn steeds meer in onbruik, mede door de beschadigde en niet herstelde verbinding tussen Amersfoort en Kesteren.

In 1978 is het tracé tussen Geldermalsen en Tiel geëlektrificeerd met 1500 V gelijkstroom.

In 1992 is de Westelijke Betuwelijn (Dordrecht - Geldermalsen) geheel geëlektrificeerd met 1500 V gelijkstroom.

Eind jaren '80 van de 20e eeuw bestond de behoefte deze spoorlijn intensiever voor goederenvervoer naar Duitsland te gebruiken, omdat andere verbindingen met Duitsland door het goederenvervoer steeds zwaarder werden belast. Door gelobby is niet deze spoorlijn aangepast, maar werd er, ondanks felle protesten, een compleet nieuwe spoorlijn speciaal voor goederenvervoer parallel aan deze spoorlijn en autosnelweg A15 aangelegd. In de media en door politici wordt de nieuwe spoorlijn, die om verwarring te voorkomen de naam Betuweroute kreeg, toch nog Betuwelijn genoemd.

Vanwege de aanleg van de Betuweroute moest de verbindingsbaan tussen Vork en Ressen-Bemmel sneuvelen.

In 2003 ging het beheer en eigendom van de lijn over naar ProRail.

Sinds 1 april 2005 wordt het traject tussen Tiel en Elst geëxploiteerd door Syntus.

Sinds 10 december 2006 wordt de Westelijke Betuwelijn geëxploiteerd door Arriva, die de naam Westelijke Betuwelijn vanwege de Betuweroute heeft veranderd in Merwede-Lingelijn. Arriva is zelfs van plan de exploitatie ten opzicht van de NS te verbeteren en heeft spoorverdubbeling van de lijn aangevraagd. Er komen zelfs nieuwe stations bij.

Momenteel is de spoorlijn alleen voor regionaal personenvervoer van belang.