De lijn werd in delen geopend vanwege de overbruggingen van grote rivieren, waarvan de grootste bij het Hollands Diep bij Moerdijk. Het eerste deel, Breda - Lage Zwaluwe, werd tegelijk met de zijlijn Lage Zwaluwe - Moerdijk SS geopend (op 1 juli 1866), zodat een veerdienst mogelijk werd. Op 1 januari 1872 was de Moerdijkbrug plus het tracégedeelte Lage Zwaluwe - Dordrecht gereed. Op 1 november 1872 was de brug over de Drecht bij Dordrecht plus het tracégedeelte Dordrecht - Rotterdam Mallegat gereed. Intussen waren er discussies en plannen, die in 1860 zelfs tot de val van een kabinet leidde, over de verbinding naar het op dat moment bestaande net. Uiteindelijk werd besloten om een verbinding naar de spoorlijn Amsterdam - Rotterdam (van de HSM (Hollandse (IJzeren) Spoorwegmaatschappij)) bij station Delftse Poort aan te leggen en deze door de Staat te laten aanleggen. Ook over de manier waarop werd gediscussieerd - ook tunnelplannen -. Maar ook hier werd uiteindelijk een besluit genomen: De lijn moest dwars door binnenstad van Rotterdam worden aangelegd plus een nieuw centraal station voor Rotterdam. De Binnenrotte werd gedempt en een spoorviaduct, bekend als het Luchtspoor, daaroverheen aangelegd. De Nieuwe Maas werd gekruist met de Willemspoorbrug. Op 2 mei 1877 was zowel het Luchtspoor als het nieuwe centrale station van Rotterdam gereed. Dit centrale station ging (uiteindelijk tot 1957) nog verder onder de naam Rotterdam Delftse Poort.

De spoorlijn werd in 1866 in exploitatie gegeven aan de SS (Maatschappij tot exploitatie van de Staatsspoorwegen). Later zou de HSM ook mede gebruik maken van deze spoorlijn.

In 1876 werd een spoorverbinding geopend tussen Lage Zwaluwe en Zevenbergen, zodat er een doorgaande treinverbinding ontstond tussen Amsterdam en Antwerpen via Rotterdam en Roosendaal. Dankzij deze verbinding steeg de belangrijkheid van de lijn Breda - Rotterdam.

In november 1886 kwam bij station Lage Zwaluwe een aansluiting voor de spoorlijn Lage Zwaluwe - 's Hertogenbosch.

In 1918 zorgde een aanvaring van een schip met de draaibrug van de Willemspoorbrug tot de bouw van de hefbrug (bijnaam 'De Hef'), die tussen 1924 en 1927 werd gebouwd en op 31 oktober 1927 in gebruik werd genomen.

In 1928 werd begonnen met de aanleg van de Havenspoorlijn, die oorspronkelijk begon bij Rotterdam IJsselmonde. In datzelfde jaar kwam het 'gedeelte' naar de Waalhaven gereed. De Havenspoorlijn maakte de lijn Breda - Rotterdam nog belangrijker voor het goederenvervoer.

In 1934 werd het tracégedeelte tussen Dordrecht en Rotterdam geëlektrificeerd met 1500 V gelijkstroom.

Vanaf 1938/1939 werd de exploitatie en eigendom van deze lijn overgenomen door de NS (Nederlandse Spoorwegen).

In de Tweede Wereldoorlog werd bij het bombardement van de stad Rotterdam ook het Luchtspoor, de Willemspoorbrug en station Rotterdam Delftse Poort zwaar beschadigd.

In 1950 werd het tracégedeelte tussen Breda en Dordrecht geëlektrificeerd met 1500 V gelijkstroom, waarmee vanaf dat moment de gehele lijn onder draad is.

In 1957 werd station Rotterdam Delftse Poort gesloopt en vervangen voor een nieuw station, dat vanaf dat moment verder ging onder de naam Rotterdam Centraal Station.

Na vele jaren van plannen en discussies (besluitvorming) wordt in 1984 besloten tot aanleg van de 4-sporge Willemsspoortunnel, die het Luchtspoor en de Willemsbrug moest vervangen. De aanleg hiervan duurde van april 1987 tot 1993. Op 15 september 1993 werd de spoortunnel officieel geopend. op 24 september 1993 werd met behulp van stoomtreinen afscheid genomen van het oude Luchtspoor en de Willemsbrug. In oktober 1993 werden zowel het Luchtspoor als de Willemsbrug gesloopt. 'De Hef' bleef bewaard.

In 2003 ging het beheer en eigendom van de lijn over naar ProRail.

In het jaar 2000 werd begonnen met de aanleg van de HSL-Zuid. Tussen 2000 en 2007 werd bij Barendrecht het tracé gewijzigd (bij Barendrecht zelf werden de sporen overdekt), ook ten behoeve van de Betuweroute. De Betuweroute werd geopend in 2007. De HSL-Zuid zal in 2008 worden geopend.

Momenteel is de spoorlijn nog steeds een zeer belangrijke verbinding voor zowel personen- als goederenvervoer. Na de opening van de HSL-Zuid zal de spoorlijn voor het goederenvervoer en regionaal personenvervoer belangrijk blijven.