De spoorlijn werd aangelegd door de NMBS (Noord-Brabants-Duitsche Spoorwegmaatschappij), die de lijn na de opening ook exploiteerde. De exploitatie van de lijn ging voorspoedig. Zelfs leden van koninklijke huizen, waaronder de Russische Tsarenfamilie, maakten gebruik van deze spoorlijn als zij reisden tussen het Verenigd Koninkrijk en Duitsland via Vlissingen. In 1883 kwam er een verbindingsbaan bij Beugen.

In 1913 kwam de NBDS in de problemen. Hierdoor ging de NBDS samenwerken met de SS (Maatschappij tot Exploitatie van de Staatsspoorwegen). In 1919 werd de NBDS overgenomen door de SS.

De Eerste Wereldoorlog maakte een einde van de koninklijke ritten en was ook het begin van het einde van deze lijn. In 1924 werd de exploitatie van het gedeelte Gennep - Wesel overgenomen door de DRG (Deutsche Reischsbahn Gesellschaft). Op 1 juli 1925 werd de spoorlijn in zijn geheel overgenomen door de SS en de DRG, waarbij het Duitse deel in handen kwam van de Duitse staat en het Nederlandse deel in handen kwam van de Nederlandse Staat. Vanaf diezelfde datum ging de SS onder eigen naam het Nederlandse gedeelte exploiteren. In 1938 werd de exploitatie overgenomen door de NS (Nederlandse Spoorwegen).

De Tweede Wereledoorlog gooide nog meer roet in het eten: Op 10 mei 1940 werd de spoorbrug bij Gennep over de Kendel opgeblazen, welke na de oorlog niet meer werd hersteld. Op 7 september 1944 werd de lijn tussen Veghel en Wesel gesloten voor personenvervoer. Op 10 maart 1945 werd de spoorbrug bij Wesel opgeblazen, welke na de oorlog ook niet meer werd hersteld. Na de oorlog werd het personenvervoer tussen Veghel en Uden, tussen Goch en Hassum tussen Goch en Uedem weer hervat. Helaas duurde dit niet lang. In 1949 werd het personenvervoer tussen Goch en Hassum gesloten. Op 1 augustus 1950 werd het personenvervoer tussen Boxtel en Uden gesloten en in 1963 werd laatste gedeelte waar nog personenvervoer was, tussen Goch en Uedem, hiervoor gesloten.

Het goederenvervoer ging nog verder door, maar niet veel langer. Toen het goederenvervoer stopte, werd daardoor ook de lijn als geheel gesloten. In 1966 gebeurde dat met Goch - Hassum, in 1967 met Goch - Uedem, in 1972 met Mill - Gennep, in 1978 met Uden - Mill, in 1983 met Veghel - Uden en tenslotte in 2004 met Boxtel - Veghel.

De lijn is tussen Boxtel en Veghel nog wel intact. De rest van de lijn, tussen Veghel en Wesel, is opgebroken.

Momenteel probeert men het Nederlandse gedeelte van de lijn voor personenvervoer te reactiveren.

Op 21 januari werd bekendgemaakt dat goederenvervoersbedrijf DHL de lijn tussen Boxtel en Wesel vanaf de herfst voor goederenvervoer weer in gebruik wil nemen. Hiervoor moet nog een kleine aanpassing worden verricht.