Het tracébesluit van deze lijn volgde na lange jaren van plannen maken, waarbij ook een tracé via Chur en Splügen (Splügenbahn) was voorgesteld. Op 7 augustus 1863 maakte de eerste Gotthardconferentie een einde aan alle Alpenbaanprojecten in oostelijk Zwitserland. Toen uiteindelijk het tracé via de Gotthard werd gekozen ging men op zoek naar sponsoren. Bij een conferentie in 1869 werd het tracéverloop besloten en werd er een bedrag van 187 miljoen Zwitserse Frank uitgetrokken voor de kosten van de aanleg van de lijn, waarvan 60 miljoen voor de bouw van de Gotthardtunnel. Ook zouden de landen Italië, Zwitserland, Duitsland en Frankrijk ieder een deel van het bedrag bijdragen aan de financiering van de lijn en dit vaststellen via een verdrag. Dit verdrag werd in 1869 ondertekend door Zwitserland en Italië en na de Frans-Duitse oorlog door Duitsland en Frankrijk op 28 oktober 1871.

Op 6 december 1871 werd de GB opgericht en  in 1872 werd de bouw van de lijn en de tunnel (in september en oktober) gestart.

De aanleg van die Gottardtunnel was nogal moeizaam. De tunnelbouwers hadden onder andere te maken met hoge temperaturen (soms wel 40º C), instabiel gesteente (instortingen), telkens optredende overstromingen en vooral slechte arbeidsomstandigheden, waarbij er zelfs in juli 1875 stakingen uitbraken. Tijdens een inspectie in de tunnel op 19 juli 1879 werd Louis Favre bij km 3 erg misselijk en stierf binnen enkele minuten aan een hartstilstand. Hij werd 53 jaar. Op 29 februari 1880 volgde de doorbraak van de tunnel, waarbij door het gat een portret van Favre vanaf het zuidelijk deel aan het noordelijk deel werd gegeven. Bij de doorbraak was de afwijking tussen beide tunneldelen minimaal, 33 centimeter in de breedte en 5 cm in de hoogte, welke een topprestatie was en is. Met haar 15 km lengte was de tunnel bij die doorbraak de langste tunnel ter wereld. De uiteindelijke kosten van de Gotthardtunnel bedroegen 227 miljoen Zwitserse Frank en waren er in totaal 5472 arbeiders met de bouw van de tunnel bezig geweest. 177 mensen arbeiders stierven gedurende de bouw van de tunnel. De totale kosten van de gehele lijn (inclusief Gotthardtunnel) kwamen uiteindelijk uit op 289 miljoen Zwitserse Frank, een overschrijding van 102 miljoen.

Vanwege de hoge kosten werd besloten de spoorlijn enkelsporig in plaats van dubbelsporig te openen, waarbij tunnels, bruggenhoofden en funderingen voor dubbelspoor werden voorbereid.

Al in 1874 waren enkele tracégedeelten (Biasca - Giaubiasco + zijlijn Giubiasco - Locarno en Lugano - Chiasso) in het zuidelijk dal gereed. In januari 1882 was de gehele Gotthardspoorlijn provisorisch als enkelsporige lijn in gebruik genomen en tussen 22 en 25 mei 1882 werd de Gotthardspoorlijn feestelijk geopend. Op 1 juni 1882 werd de spoorlijn uiteindelijk in gebruik genomen. De spoorlijn werd vanaf het begin ook geëxploiteerd door de GB.

Omdat de Gotthardspoorlijn snel na de opening overbelast raakte werd direct begonnen aan de spoorverdubbeling van de lijn. Na 6 jaar werd het tracégedeelte Bellinzona - Flüelen de spoorverdubbeling voltooid.

In 1906 verloor de Gotthardtunnel de titel 'langste tunnel ter wereld' door de opening van de Simplontunnel van de spoorlijn Thun - Brig - Domodossola (BLS).

In 1909 werd de GB genationaliseerd, waardoor de spoorlijn sindsdien door de SBB wordt geëxploiteerd.

Voor de stoomtreinen die op de Gotthardspoorlijn reden was veel steenkool nodig. De spoorlijn kwam daarom ook in de problemen, toen tijdens de Eerste Wereldoorlog te toevoer van steenkool naar Zwitserland stopte. De 'concurrerende' spoorlijn Thun - Brig - Domodossola van de BLS was bij de opening al geelektrificeerd en had dus geen problemen. De BLS stelde daarom ook voor dat de Gotthardspoorlijn ook (met 15000V 16 2/3 Hz) geëlektrificeerd moest worden. In februari 1916 besloot de SBB tot elektrificatie van het tracégedeelte Bellinzona - Erstfeld. Voor de elektriciteitsvoorziening werden twee waterkrachtcentrales gebouwd, een in het zuiddal (Ritomcentrale bij Ambri, geopend in juli 1920) en een in het noorddal (bij Amsteg, geopend in december 1922). De vorderingen van de elektrificatie vorderden gestaag, zodat op 12 december 1920 het tracégedeelte tussen Erstfeld en Biasca voltooid werd. Tot 29 mei 1921 werd maar de helft van de spanning (=7500 V) toegepast, omdat er in die periode ook nog stoomtreinen reden en er gevaar was voor kortsluiting doordat de isolatoren bedekt werden met roet. Op 28 mei 1922 was de elektrificatie van de gehele Gotthardspoorlijn in dienst. Enkeld voor de ritten door de Gotthardtunnel (tussen Göschenen en Airolo) werden de treinen met voorspanlocomotieven begeleid.

Vanwege ondercapaciteit (het verkeer op spoorlijn is te druk geworden) werd besloten tot het bouwen van een nieuwe Gottahrdtunnel. Op 4 november 1999 werd begonnen met de bouw van de Gotthard-basistunnel. Deze tunnel, die 57 km lang wordt en van twee tunnelbuizen (elk een spoor) wordt voorzien, zal bij voltooiing in 2018 de langste tunnel ter wereld zijn. De toekomst van het bergtraject is nog onbekend, mogelijk wordt de Lötschbergspoorlijn als voorbeeld gevolgd.

Momenteel is deze spoorlijn nog steeds een van de belangrijkste spoorverbindingen door de Alpen en een belangrijke verbinding tussen Noord- en Zuid-Europa.